厚朴酚和替莫唑胺通过 MGMT 抑制表现出协同抗神经胶质瘤活性。
摘要来源：Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis。 2023 年 10 月；1869(7):166782。 Epub 2023 年 6 月 5 日。PMID：37286145
摘要作者：Moumita Kundu、Subhayan Das、Suvendu Nandi、Dibakar Dhara、Mahitosh Mandal
文章归属：Moumita Kundu
摘要：替莫唑胺（TMZ）因其良好的口服吸收和血脑屏障通透性而成为用于神经胶质瘤治疗的主要化疗药物。然而，由于其不良反应和耐药性的发展，其抗神经胶质瘤的功效可能受到限制。 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT) 是一种与 TMZ 耐药相关的酶，通过 NF-κB 通路激活，该通路在神经胶质瘤中表达上调。与许多其他烷化剂一样，TMZ 也上调 NF-κB 信号传导。厚朴酚 (MGN),一种天然抗癌剂，据报道可抑制多发性骨髓瘤、胆管癌和肝细胞癌中的 NF-κB 信号传导。 MGN 在抗神经胶质瘤治疗中已经显示出有希望的结果。然而，TMZ 和 MGN 的协同作用尚未被探索。因此，我们研究了 TMZ 和 MGN 治疗神经胶质瘤的效果，并观察了它们在体外和体内神经胶质瘤模型中的协同促凋亡作用。为了探索这种协同作用的机制，我们发现 MGN 在体外和体内神经胶质瘤中均抑制 MGMT 酶。接下来，我们建立了神经胶质瘤中 NF-κB 信号传导与 MGN 诱导的 MGMT 抑制之间的联系。 MGN 抑制 p65（NF-κB 的一个亚基）的磷酸化及其核转位，从而阻断神经胶质瘤中 NF-κB 通路的激活。 MGN 诱导的 NF-κB 抑制导致神经胶质瘤中 MGMT 的转录抑制。 TMZ 和 MGN 联合治疗还可阻止 p65 核转位，从而抑制神经胶质瘤中的 MGMT。瓦e 在啮齿动物神经胶质瘤模型中观察到 TMZ 和 MGN 治疗的类似效果。因此，我们得出结论：MGN 通过抑制 NF-κB 通路介导的 MGMT 激活来增强 TMZ 诱导的胶质瘤细胞凋亡。