HU-331 是拓扑异构酶 IIα 的催化抑制剂。
摘要来源：Chem Res Toxicol。 2014 年 12 月 15 日；27(12):2044-51。 Epub 2014 年 12 月 3 日。PMID：25409338
摘要作者：Kellie M Regal、Susan L Mercer、Joseph E Deweese
文章隶属关系：Kellie M Regal
摘要：拓扑异构酶是参与 DNA 代谢的必需酶。拓扑异构酶 II 会产生短暂的 DNA 链断裂，这种断裂可以通过阿霉素等抗癌药物来稳定，从而导致 DNA 损伤的累积。然而，阿霉素会引起心脏毒性，并且与依托泊苷和其他拓扑异构酶 II 靶向药物一样，可以诱导 DNA 损伤，导致继发性癌症。大麻素醌 HU-331 已被确定为一种潜在的抗癌药物，与阿霉素相比，它对癌细胞具有更强的效力，且脱靶毒性更小。报告显示研究表明 HU-331 不会通过细胞凋亡、细胞周期停滞、半胱天冬酶激活或 DNA 链断裂来促进细胞死亡。然而，人们对确切的作用机制知之甚少。我们采用生化分析来研究 HU-331 对纯化拓扑异构酶 IIα 的作用机制。这些测定检查了拓扑异构酶 IIα 的 DNA 结合、切割、连接、松弛和 ATP 酶活性。我们的结果表明 HU-331 在微摩尔水平上抑制拓扑异构酶 IIα 介导的 DNA 松弛。我们发现 HU-331 在体外不会诱导 DNA 链断裂。当在 DNA 底物之前添加时，HU-331 以氧化还原敏感的方式阻断 DNA 裂解和拓扑异构酶 IIα 的松弛活性。二硫苏糖醇的存在可以阻断 HU-331 的作用，但不能逆转。我们的结果还表明 HU-331 使用非竞争性机制抑制拓扑异构酶 IIα 的 ATP 酶活性。初步结合研究还表明 HU-331 降低了y 拓扑异构酶 IIα 结合 DNA。总之，HU-331 抑制松弛活性而不毒害 DNA 裂解。该作用对还原剂敏感，并且似乎涉及 ATP 酶活性的非竞争性抑制以及可能的 DNA 结合抑制。这些研究为HU-331作为拓扑异构酶IIα催化抑制剂的探索提供了良好的基础。