维生素C限制了对结直肠癌的抗EGFR靶向疗法的抗性的出现

表皮生长因子受体（EGFR）的长期疗效在晚期结直肠癌（CRC）患者中靶向抗体西素单抗患者受到药物出现的限制 - 耐药（持久）细胞。在其他癌症类型中的最新研究表明，与靶向药物一起生存初始治疗的细胞通常容易受到包括氧化应激在内的细胞代谢改变的影响。维生素C（VITC）是一种抗氧化剂，可以在药理学剂量时矛盾地触发氧化应激。在这里，我们检验了以下假设：VITC与西妥昔单抗结合可以限制CRCWILD型模型中对EGFR阻滞的次级阻力的出现。我们发现，在西妥昔单抗中添加VITC会损害药物持久的出现，限制CRC器官的生长，并在CRC患者衍生的异种移植物中显着延迟获得的耐药性。从机械上讲，蛋白质组学和代谢通量分析表明，西妥昔单抗通过阻断葡萄糖摄取和糖酵解来延迟碳水化合物代谢，而不是促进缓慢但渐进的ROS产生。同时，VITC破坏了铁稳态并进一步提高ROS水平最终铅蛋白g进行铁铁作用。 VITC和西妥昔单抗的组合策划了由ATP耗竭和氧化应激触发的合成致命代谢细胞死亡程序，这有效地限制了对抗EGFR抗体的抗性的出现。考虑到高剂量VITC在癌症患者中是安全的，我们的发现可能对接受抗EGFR疗法治疗的CRC患者有临床影响。