源自trichilia rubescens的天然化合物，纠正了囊性纤维化酵母模型中有缺陷的CFTR基因表达

一种新型的天然产物化合物增强了表达CFTR [delta] F508的细胞的cAMP调节的氯化物电导。

mol med。 2002年2月； 8（2）：75-87。 PMID： 12080183

BACKGROUND: Cystic fibrosis (CF) results from mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which encodes a chloride channel localized at the plasma membrane of diverse epithelia.导致CF，DELTA F508的最常见突变发生在CFTR的第一个核苷酸结合域（NBD1）中。 Delta F508突变破坏了蛋白质的加工，导致质膜处突变通道的水平降低，并降低了氯化氯化物的渗透性。局部校正通过与几类化学伴侣的细胞孵育，可以在体外进行F508分子缺损，这表明有必要进一步研究新型小分子，作为生产新的CF疗法的一种手段。材料和方法：使用酵母双杂交测定法来研究引起CF的突变对NBD1自我缔合和形成二聚体的能力的影响。由于Delta F508而导致的NBD1二聚化受损的酵母菌菌株表现出有缺陷的生长，用于鉴定植物天然产物化合物恢复突变体NBD1相互作用的药物发现生物测定。纯化活性化合物并确定化学结构。在表达CFTR Delta F508的上皮细胞中测试了纯化的化合物，并使用短路氯化物电流测量结果评估了对二氧化物氯化物渗透率的产生影响。结果：CFTR的野生型NBD1在酵母双杂交测定中形成同型二聚体。 CF-CA使用NBD1中的突变，导致CFTR（Delta F508，Delta I507和S549R）的处理有缺陷，破坏了酵母中NBD1的相互作用。相反，不会损害CFTR处理（G551D）的CF引起的突变对NBD1二聚体没有影响。使用基于酵母的测定法，我们确定了一种新型的柠檬酮化合物（TS3），该化合物（TS3）纠正了酵母中的Delta F508 NBD1二聚化缺陷，并增加了Fisher大鼠甲状腺（FRT）细胞稳定表达CFTR DELTA FLTA F508的氯化物通透性。结论：在酵母双杂交系统中建立Delta F508突变的表型为鉴定与突变体NBD1相互作用并恢复二聚体相互作用的小分子提供了一个简单的测定。 发现使用系统（TS3）鉴定的天然产物化合物在上皮细胞中增加了氯化物的电导，这与已知的CFTR激活剂Genastein相当的程度可与Genastein相当。因此，酵母系统将有助于进一步识别OF具有CF药物治疗的潜力的F。