SARS-COV-2尖峰蛋白诱导内皮细胞中的旁分泌衰老和白细胞粘附

Keith Meyer

COVID-19病例的死亡率增加通常与微血管并发症有关。我们最近表明，严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）SPIKE蛋白会促进炎性细胞因子白细胞介素6（IL-6）/IL-6R诱导的Signaling反应和警报分泌。感染病毒或尖峰转染的人上皮细胞表现出衰老的增加，随着衰老相关的分泌表型（SASP）相关的炎症分子的释放。 Introduction of the bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor AZD5153 to senescent epithelial cells reversed this effect and reduced SASP-related inflammatory molecule release in TMNK-1 or EA(representative human endothelial cell lines), when cells were exposed to cell culture medium (CM) derived from A549 cells expressing SARS-CoV-2 spike protein.细胞还表现出具有增强的p16，p21和衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）表达的衰老表型，并触发了SASP途径。在暴露于CM内皮细胞之前，抑制tocizumab抑制IL-6信号和抑制酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Zanubrutinib对炎症受体信号传导的抑制作用，抑制了内皮细胞，抑制P21和P16诱导。我们还观察到A549尖峰转染和内皮细胞暴露于尖峰转染的CM中的活性氧（ROS）增加。罗斯·盖（Ros ge）用毒珠单抗和Zanubruitib治疗后，内皮细胞系中的NERIS降低。细胞衰老与血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和细胞间粘附分子1（ICAM-1）的血管细胞粘附分子1（ICAM-1）的水平升高有关，HAVELEUKOCYTETEMTEMT势能。抑制衰老或SASP功能可阻止VCAM-1/ICAM-1表达和白细胞附着。 Taken together, we identified that human endothelial cells exposed to cell culture supernatant derived from SARS-CoV-2 spike protein expression displayed cellular senescence markers, leading to enhanced leukocyte adhesion.The present study was aimed at examining the underlying mechanism of extrapulmonary manifestations of SARS-CoV-2 spike protein-associated pathogenesis, with the notion that infection of the pulmonary epithelium can lead驱动内皮功能障碍的介体。我们在培养的人肝细胞中利用SARS-COV-2峰值蛋白表达（Huh7.5）和肺细胞（A549）生成条件培养基（CM）。用CM处理的内皮细胞系（TMNK-1或EA）通过旁分泌模式表现出细胞衰老标记的增加，并导致白细胞粘附。总体而言，涉及内皮细胞衰老中的这些反应与有效的SARS-COV-2感染的人类对微血管并发症的潜在贡献之间的联系。此外，使用抑制剂（BTK，IL-6和BRD4）在衰老细胞中表现出相反的作用。这些结果可能支持选择潜在的辅助治疗方式来阻碍与SARS-COV-2相关的发病机理。