胸腺醌抑制自噬并诱导胶质母细胞瘤细胞中caspase非依赖性细胞死亡的组织蛋白酶介导的细胞死亡

Ira O Racoma, Walter Hans Meisen, Qi-En Wang, Balveen Kaur, Altaf A Wani

Department of Radiology, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio, United States of America.

Glioblastoma is the most aggressive and common type of malignant brain tumor in人类，中位生存期为15个月。需要更多疗法来治疗胶质母细胞瘤。自然发生的植物化学物质引起了很多科学的关注，因为许多人都表现出强大的肿瘤杀伤作用。胸腺喹酮（TQ）是Nigella sativa种子油的生物活性化合物。与正常细胞相比，TQ具有抗氧化剂，抗炎和抗肿瘤作用，对人类癌细胞的选择性细胞毒性。在这里，我们表明，与正常的人类星形胶质细胞相比，TQ选择性抑制胶质母细胞瘤细胞的克隆性。同样，胶质母细胞瘤细胞增殖可能会受到一种自噬抑制剂氯喹的损害，这表明胶质母细胞瘤细胞可能取决于自噬途径的生存途径。暴露于TQ导致微管相关蛋白光链3-II（LC3-II）的募集和积累增加。 TQ还引起了与LC3相关的蛋白p62的积累，从而确认了自噬的抑制作用。此外，Beclin-1蛋白表达的水平没有变化，表明TQ会干扰W这是一个自噬的后期。最后，用TQ处理可诱导溶酶体膜通透性，这取决于特定的红脆弱橙色染色的特异性损失。溶酶体膜通透性导致组织蛋白酶B泄漏到细胞质中，可介导与caspase非依赖性细胞死亡，可通过用组织蛋白酶B抑制剂进行预防来预防。 TQ诱导的凋亡，由PI和膜联蛋白V阳性细胞的增加确定。然而，由于caspase抑制剂Z-VAD-FMK的失败，凋亡似乎是与caspase无关的，以防止细胞死亡和缺乏典型的凋亡相关的签名DNA碎片。抑制自噬是癌症治疗中一种令人兴奋的新兴策略。在这种情况下，我们的结果描述了TQ作为一种自噬抑制剂选择性靶向胶质母细胞瘤细胞的新型作用机理。