雷公藤红素诱导的 FANCD2 降解使儿童高级别神经胶质瘤对 DNA 交联剂敏感卡铂。
摘要来源：EBioMedicine。 2019 年 11 月 14 日。Epub 2019 年 11 月 14 日。PMID：31735550
摘要作者：Dennis S Metselaar、Michael H Meel、 Bente Benedict、Piotr Waranecki、Jan Koster、Gertjan J L Kaspers、Esther Hulleman
文章所属：Dennis S Metselaar
摘要：背景： 儿童高级别胶质瘤（pHGG）是导致儿童时期与癌症相关的死亡。由于其弥漫性生长特征、化疗耐药性以及位于血脑屏障 (BBB) 后面，pHGG 的预后存在一定的不确定性。在过去的几十年里你有所进步。因此，迫切需要新的疗法来克服这些困难。由于 DNA 损伤反应相关范可尼贫血蛋白的异常表达在许多癌症的发病和治疗耐药性中发挥着核心作用，因此我们在此研究 FANCD2 缺失是否会使 pHGG 对额外的 DNA 损伤敏感。
方法：我们确定了雷公藤红素的能力，雷公藤红素是一种可渗透 BBB 的化合物，可降解FANCD2，在七种源自患者的 pHGG 模型中，在体外使神经胶质瘤细胞对典型 DNA 交联剂卡铂敏感。此外，我们还在患者来源的原位 pHGG 异种移植模型中测试了这种药物组合。使用 mRNA 表达谱、蛋白质印迹、免疫荧光、FANCD2 敲低和 DNA 纤维测定来研究药物反应的潜在机制。
研究结果：< span>FANCD2 是 oHGGs 中过度表达，雷公藤红素消耗 FANCD2 与卡铂协同作用，诱导细胞毒性。与单一疗法和对照组相比，联合疗法在体内延长了携带 pHGG 的小鼠的存活期（P<0.05）。此外，我们的结果表明，雷公藤红醇治疗会阻止正在进行的复制叉，导致 FANCD2 依赖性神经胶质瘤细胞对 DNA 交联敏感。
解释：我们的结果表明，FANCD2 的耗竭在 pHGG 中起到了化学增敏策略的作用。使用雷公藤红醇和卡铂的联合治疗可能作为治疗 pHGG 的临床相关策略。
资金：这项研究是由儿童无癌基金会（KIKA，项目 210）资助。所披露的资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。