鼠尾草酸对抗肺癌：诱导自噬和激活 Sestrin-2/LKB1/AMPK信号。
摘要来源：Int J Mol Sci。 2024 年 2 月 6 日；25(4)。 Epub 2024 年 2 月 6 日。PMID：38396629
摘要作者：Eric J ONeill、Newman Siu Kwan Sze、Rebecca E K MacPherson、 Evangelia Tsiani
文章归属：Eric J ONeill
摘要：非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌病例的 80%，其特点是生存率低，原因是化疗和放射抵抗。迫切需要针对非小细胞肺癌的新治疗策略。肝激酶 B1 (LKB1) 是一种在 NSCLC 中普遍突变的肿瘤抑制因子，可激活 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)，进而抑制哺乳动物雷帕霉素复合物 1 (mTORC1) 的靶标，并像自噬激活激酶 1 (ULK1) 一样激活 unc-51 以促进自噬。 Sestrin-2 是一种应激诱导蛋白，可增强 LKB1 依赖性 AMPK 激活，在 NSCLC 中充当肿瘤抑制因子。在之前的研究中，迷迭香提取物（RE）激活AMPK通路，同时抑制mTORC1以抑制增殖、存活和迁移，导致NSCLC细胞凋亡。在本研究中，我们研究了鼠尾草酸（CA）的抗癌潜力，鼠尾草酸是一种在 RE 中发现的生物活性多酚二萜化合物。用CA处理H1299和H460 NSCLC细胞导致细胞增殖的浓度和时间依赖性抑制（通过结晶紫染色和H-胸苷掺入评估），以及浓度依赖性存活抑制（使用集落形成测定评估）。此外，CA 诱导 H1299 细胞凋亡，如 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 水平降低、B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 水平升高、裂解 caspase-3、-7、聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP)、Bcl-2 相关 X 蛋白 (BAX) 水平，并增加核浓缩。这些抗增殖和促凋亡作用与 sestrin-2 的上调以及 LKB1 和 AMPK 的磷酸化/激活同时发生。 AMPK 信号下游，CA 增加了自噬标记物轻链 3 (LC3) 的水平，这是一种已确定的自噬标记物；用 3-甲基腺嘌呤 (3MA) 抑制自噬可阻断 CA 的抗增殖作用。总体而言，这些数据表明 CA 可以抑制 NSCLC 细胞活力，并且 CA 的潜在作用机制涉及通过 Sestrin-2/LKB1/AMPK 信号级联诱导自噬。未来的实验将利用siRNA和小分子抑制剂更好地阐明这些信号分子在CA作用机制中的作用，并通过肿瘤异种移植模型评估CA的体内抗癌特性。