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Abstract Title:Ginkgolic Acid is a Multi-Target Inhibitor of Key Enzymes in Pro-Inflammatory Lipid介体生物合成。
摘要来源：
前药。 2019; 10：797。 EPUB 2019年7月17日。PMID： 31379572 31379572 Witt, Birgit Waltenberger, Veronika Temml, Judith M Rollinger, Hermann Stuppner, Andreas Koeberle, Daniela Schuster, Oliver Werz
Article Affiliation:Jana Gerstmeier
Abstract:Lipid mediators (LMs) comprise bioactive metabolites of polyunsaturated fatty acids, including pro-inflammatory前列腺素（PGS），血栓含量（TXS）和白细胞（LTS）以及专门的支持促进介质（SPMS）。它们本质上是生物合成的环氧合酶（C复杂网络中的OX）和脂氧合酶（LO）途径，调节包括炎症触发癌症在内的炎症性疾病的进展以及分辨率。银酸（GA）是酚酸含有INL。具有神经保护性，抗菌和抗肿瘤特性。尽管LMS调节微生物感染和肿瘤进展，但GA是否影响LM生物合成尚不清楚，并且在此处进行了详细研究。基于Pharmacophore的虚拟筛查是与对接模拟一起进行的。对分离的人类重组5-LO，胞质磷脂酶（PLA）α，COX-2和卵子COX-1进行了活性测定。在粗细胞馏分中确定了人MPGES-1和血栓烷异构酶（TXAS）的活性。使用人单核细胞，中性粒细胞，血小板以及M1和M2样巨噬细胞研究细胞LM的形成。通过紫外线检测或ESI-TANDEM质谱法（Ultra）高性能液相色谱后（超出性液态色谱）鉴定LMS。在基于MPGES-1药效团的虚拟筛选中被确定为虚拟命中。无细胞测定法显示了完全可逆的MPGES-1活性（IC =0.7μm）的有效抑制，基本上与底物浓度无关。此外，无细胞的测定显示COX-1和TXA是具有较低亲和力的GA的其他靶标（IC = 8.1和5.2µm）。值得注意的是，LT生物合成中的密钥酶5-LO被GA（IC = 0.2µm）以可逆和底物独立的方式有效抑制。对接模拟支持GA与MPGES-1和5-LO的分子相互作用，并建议混凝土结合位点。有趣的是，在完整的细胞中，iCVALUES 2.1-3.8µm的完整细胞中，GA对MPGES-1，COX-1，TXAS和5-LO的干扰也很明显。没有显而易见的自由基清除或细胞毒性特性。分析来自细菌刺激的人M1和M2样巨噬细胞的LM曲线证实了GA的多目标特征，并揭示了LM重定向向12-/15-lo P的形成包括spm.we在内的Roduct在促炎LMS的生物合成中揭示了GA是有效的多目标抑制剂，这有助于GA的复杂药理和毒理学特性。