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蟾毒灵通过抑制肝细胞癌中的 Akt 激活逆转索拉非尼耐药：内质网的作用压力。
摘要来源：PLoS One。 2015;10(9):e0138485。 Epub 2015 年 9 月 18 日。PMID：26381511
摘要作者：翟波、胡凤利、严海江、赵大力、金鑫、方太师、潘尚哈、孙雪英，徐立山
文章来源：翟博
摘要：索拉非尼是晚期肝细胞癌（HCC）患者的标准一线治疗药物，但其使用受到阻碍通过耐药性的发展。索拉非尼激活 Akt 被认为是造成这种耐药性的原因。蟾蜍灵是传统药物的主要活性成分l 中药蟾素，抑制Akt激活；因此，禅素目前在临床上用于治疗癌症。本研究旨在研究蟾蜍灵逆转索拉非尼固有耐药性和获得性耐药性的能力。蟾毒灵与索拉非尼协同抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。这种作用至少部分归因于蟾蜍灵抑制索拉非尼激活 Akt 的能力。此外，蟾蜍灵灭活 Akt 的能力取决于肌醇需求酶 1 (IRE1) 介导的内质网 (ER) 应激。用 siRNA 沉默 IRE1 可阻断蟾毒灵诱导的 Akt 失活，但沉默真核起始因子 2 (eIF2) 或 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 则没有相同的效果。此外，沉默 Akt 不会影响 IRE1、CHOP 或磷酸化 eIF2α 的表达。从人 HCC HepG2 和 Huh7 细胞建立的两种索拉非尼耐药 HCC 细胞系对索拉非尼耐药enib 诱导生长抑制，但对蟾蜍灵敏感。因此，Bufalin 通过 IRE1 途径以 ER 应激依赖性方式下调磷酸化 Akt，从而逆转了对索拉非尼的获得性耐药。这些发现值得进一步研究，以检验蟾蜍灵单独或与索拉非尼联合作为索拉非尼治疗晚期 HCC 失败后的一线或二线治疗的效用。