在肾脏中对含氮双膦酸酯抑制法尼基（FPP）合酶的临床前证据：肾脏安全的影响。
摘要来源：
posicol in Betro。 2008 Jun; 22（4）：899-909。 EPUB 2008 JAN26。PMID： 18325729 18325729 Monika Haiker，Karen Schad，Christine Zihlmann，Frieder Bauss，Laura Suter，Thomas Pfister
文章归属： f。 Hoffmann-La Roche Ltd.，非临床药物安全，CH-4070巴塞尔，瑞士。 [email protected]
双膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收的有效抑制剂，并且在治疗骨质疏松症，转移性骨病和paget病中起重要作用。但是，NE已经报道了一些双膦酸盐毒性。含氮的双膦酸盐直接抑制二磷酸二磷酸（FPP）合酶活性（甲丙酸酯途径），并降低蛋白质原丙基化，从而导致骨细胞细胞死亡。这里的目的是阐明这种抑制是否也发生在肾细胞中，并可能直接解释肾毒性。在接受唑来膦酸盐或偶然四烯酸酯的大鼠的探索性研究中，在肾脏中观察到FPP合酶mRNA水平的大约2倍。随后使用含有双膦酸盐克隆酸盐的非硝基作为比较剂的非硝基，在随后的唑来膦酸盐，伊班膦酸盐和pamidronate的体外研究中证实了甲戊酸途径的参与。评估了FPP合酶mRNA表达，酶活性和预替蛋白水平的体外变化。使用两条细胞系（大鼠正常肾细胞系NRK-52E和人类肾脏近端小管细胞系，HK-2），Ibandronate和唑来膦酸盐均具有同一被描述为大多数细胞毒性（分别为EC50：23/> 1000 microm和16/82 microM），并且是FPP合酶最有效的抑制剂（IC50; 1.6/7.4 microm和0.5/0.7 microm）。在这两种细胞系中，抑制FPP合酶活性发生在降低原蛋白的水平，然后是细胞毒性。这进一步支持了负责破骨细胞抑制的机制（治疗作用）也可能是肾毒性机制的基础。