Fisetin改善纤维化肾脏疾病

肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展的标志，而没有有效的抗纤维疗法。最近的证据表明，肾小管铁凋亡有助于CKD的发病机理，并具有持续的促炎和纤维化反应。我们先前报道说，天然黄酮醇减轻了败血性急性肾脏损伤，并防止小鼠中的高尿症性肾病。在这项研究中，我们研究了菲塞丁对纤维化肾脏疾病和基本疾病的治疗作用机制。我们在成年雄性小鼠中建立了腺嘌呤饮食诱导的和单侧输尿管阻塞（UUO）诱导的CKD模型。两种类型的小鼠分别给予菲塞丁（50或100 mg·kg·d，i.g。），分别为3周或7天。在实验结束时，将小鼠安乐死，并收集血液和肾脏进行分析。我们表明，在两种类型的CKD小鼠中，Fisetin的给药显着改善了管状损伤，炎症和肾小管间隙纤维化。在小鼠肾小管上皮（TCMK-1）细胞中，用Fisetin（20μM）处理可显着抑制腺嘌呤或TGF-β1诱导的炎症反应和纤维发生，并改善细胞活力。通过对螺旋病相关基因的定量实时PCR分析，我们证明了Fisetin治疗抑制了CKD小鼠肾脏以及受伤的TCMK-1细胞中的纤维毒性，这证明了ACSL4，COX2和HMGB1和HMGB1的降低证明。 fisetin治疗有效恢复了线粒体形态的超微结构异常，并恢复了升高的铁，降低的GSH和GSH/GSSG，以及CKD小鼠肾脏中脂质过氧化物MDA的增加。值得注意的是，在CKD患者（IGAN，MN，MN，FSGS，LN和DN）以及腺嘌呤或UUO诱导的CKD小鼠以及受伤的TCMK-1细胞中，在CKD患者（Igan，MN，FSGS，LN和DN）的肾小管肾小管中验证了肌毒性关键标志物ACSL4异常高表达。在腺嘌呤和TGF-β1处理的TCMK-1细胞中，ACSL4敲低抑制了管状纤维胞菌病，而ACSL4过表达阻塞了菲塞替汀的抗肿瘤作用，并逆转了细胞保护症，抗抑制剂和抗纤维化作用的抗纤维化作用。总而言之，我们揭示了Fisetin的肾保护作用的一个新方面，即抑制ACSL4介导的肾小管纤维吞噬作用对纤维化肾脏疾病。