瘦素减弱了他莫昔芬在乳腺癌中的抗雌激素作用

背景：瘦素是一种循环肽激素，由肥胖基因（OB）基因编码，作用于通过假丘脑介导的效应作为食物摄入的调节剂。最近的研究表明，瘦素和瘦素受体（OBR）参与乳腺癌的癌变和发育。此外，瘦素和雌激素信号之间的功能串扰ING已注册。在这里，我们研究了用抗雌激素莫昔芬治疗的乳腺癌女性的瘦素和OBR表达与存活的关系，以及瘦素是否可以干扰雌激素受体α（ERα）以及他莫昔芬在乳腺癌细胞中的作用。方法：通过免疫组织化学评估瘦素和OBR（B）在114个乳腺癌样品中的蛋白质表达，通过免疫反应性评分（IRS）量化，并与生存和其他临床病理学特征相关。通过免疫荧光和蛋白质印迹检查了OBR（B）在ERα阳性MCF-7乳腺癌细胞中的表达。瘦素对细胞增殖的作用通过MTT测定确定。通过蛋白质印迹和免疫荧光研究了瘦素对他莫昔芬对ERα降解的干扰。使用荧光素酶报告基因测定法探索了瘦素对ERα转录活性的影响。结果：瘦素的阳性染色（免疫反应性评分，IRS≥1）分别在79.8％和85.1％的患者中观察到乳腺癌组织中的OBR同工型OBRB。在他莫昔芬治疗癌症患者的整体和中，瘦素表达（IRS≥1）与预后不良相关（对数秩检验，p = 0.016，总体上； p = 0.031，他莫昔芬治疗）。通过Western blotting和MCF-7中的免疫荧光以及MDA-MB-231，T47D和MDA-MB-435细胞系中的蛋白质印迹和免疫荧光发现了过表达的OBRB。他莫昔芬（1000μM）显着抑制了MCF-7细胞的增殖，降解ERα并从含有雌激素反应元件的启动子中降低ERα依赖性转录。相反，用瘦素（100ng/ml）同时处理这些作用，类似于雌二醇的作用。结论：瘦素与整体和他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的预后不良显着相关。瘦素干扰了他莫昔芬在MCF-7细胞中的作用，至少部分通过诱导ERα的核表达增加。星期四s，瘦素可能有助于totamoxifen抗性，因此，瘦素抑制可能是一种对抗雌激素治疗的抗性的新方法。