青蒿琥酯通过增强致癌性 TAZ 促进非小细胞肺癌的抗肿瘤免疫并克服 EGFR-TKI 耐药降解。
摘要来源：Biomed Pharmacother。 2022 年 11 月；155:113705。 Epub 2022 年 10 月 7 日。PMID：36271541
摘要作者：曹代、陈蝶、夏江南、王文彦、朱国元、陈立文、张传涛、谭波、李辉、李英伟
文章所属单位：戴曹
摘要：肺癌是癌症相关死亡的主要原因全世界。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的开发为非小细胞肺癌患者带来了良好的生存获益呃（非小细胞肺癌）；不幸的是，获得性耐药仍然是非小细胞肺癌治疗的主要障碍。最近的研究表明，具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ，也称为WWTR1）通过直接调节程序性死亡配体1（PD-L1）的表达来诱导肿瘤免疫逃逸，程序性死亡配体1（PD-L1）是检查点免疫疗法的关键治疗靶点。此外，TAZ的异常激活也是NSCLC中EGFR-TKI获得性耐药的主要机制。因此，TAZ信号传导阻断可能是克服NSCLC对ICIs和EGFR-TKI耐药的有效策略。在这项研究中，我们首次证明青蒿琥酯可有效降低 NSCLC 中 TAZ 和 PD-L1 的表达。我们进一步证明，青蒿琥酯可在体外抑制 TAZ/PD-L1 诱导的 T 细胞生长抑制，并通过在同系小鼠模型中招募浸润性 CD8 + T 细胞来增强抗肿瘤免疫力。青蒿琥酯还抑制 NSCLC 细胞的干细胞样特性并抑制携带吉非替尼耐药肿瘤的异种移植物中的肿瘤生长。此外，我们的分子对接和细胞热位移分析结果表明，青蒿琥酯可能直接靶向TAZ-TEAD复合物并诱导NSCLC细胞中蛋白酶体依赖性TAZ降解。这些结果表明，青蒿琥酯至少部分通过抑制 TAZ/PD-L1 信号传导增强了 NSCLC 的抗肿瘤免疫并克服了 EGFR-TKI 耐药。