砷和苯并[a]芘共暴露通过表观遗传下调 SOCS3 表达，协同诱导癌症干细胞样特性和肿瘤发生。
摘要来源：Environ国际。 2020 年 2 月 13 日；137:105560。 Epub 2020 年 2 月 13 日。PMID：32062438
摘要作者：王志山、杨平、谢杰、林宣培、Kazuyoshi Kumagai、Jack Harkema、Chengfeng Yang
文章来源：王志山
摘要：砷和苯并[a]芘（BaP）是最常见的导致肺癌的环境致癌物。数百万人通过饮用受砷污染的饮用水而接触到砷。除香烟烟雾外，煮熟的烤肉和其他食物中也含有大量 BaP。因此，人类同时接触砷和 BaP 是很常见的。然而，ars 的综合健康效应和潜在机制enic 和 BaP 共同暴露尚未得到充分理解。在本研究中，我们利用细胞培养物和小鼠模型研究了砷和 BaP 共同暴露的综合致瘤效应及其机制。研究发现，砷（亚砷酸钠，1.0 µM）和 BaP（2.5 µM）共同暴露 30 周可协同诱导永生化非致瘤性人支气管上皮细胞的恶性转化和癌症干细胞 (CSC) 样特性，从而增强它们的致瘤性。在动物研究中，A/J 小鼠从妊娠第 18 天开始就接触含砷的饮用水（亚砷酸钠，20 ppm）。出生后，母鼠在整个哺乳期持续摄入含砷水。断奶时（3 周龄），雄性后代要么通过饮用相同的含砷水而单独接触砷，要么接触砷加 BaP。从 3 周龄开始，每周一次，通过口服管饲法给予 BaP（每只小鼠每周 3 µmol），持续 8 周。所有小鼠在 34 周后被安乐死第一次 BaP 暴露后。结果发现，对照组和单独砷暴露组的小鼠没有出现肺部肿瘤。单独暴露 BaP 组的所有小鼠均出现肺腺瘤。然而，砷和 BaP 共同暴露可协同增加肺部肿瘤的多样性和肿瘤负荷。此外，砷和BaP共同暴露组中有30%的小鼠也出现肺腺癌。机理研究表明，与单独暴露于 BaP 相比，砷和 BaP 共同暴露不会产生更多的 BPDE-DNA 加合物；但协同作用激活芳基碳氢化合物受体 (AhR)，上调组蛋白 H3 赖氨酸 9 甲基转移酶 SUV39H1 的表达，并增加抑制性 H3 赖氨酸 9 二甲基化 (H3K9me2) 的水平，从而下调肿瘤抑制性 SOCS3 的表达增强 Akt 和 Erk1/2 的激活，促进细胞转化、CSC 样特性和肿瘤发生。总之，这些发现表明砷和 BaP 共同暴露具有协同作用引起表观遗传失调，从而增强细胞转化、CSC 样特性和肿瘤发生。