沉默HIF-1α诱导TET2表达并增强抗坏血酸在人转移性黑色素瘤细胞中诱导DNA的5-羟甲基化

Adam P Fischer

Expression and function of Ten-eleven translocation (TET) enzymes, which initiate DNA demethylation by catalyzing the oxidation of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine (5 hmC) on methylated DNA, are frequently lost in malignant tissue.这最终导致甲基化肿瘤抑制基因的表达丧失。许多恶性肿瘤，包括黑色素瘤，也异常过表达致癌性缺氧诱导因子1α（HIF-1α）转录因子，但是HIF-1α与TET酶表达之间的关联是在很大程度上没有投入研究。有趣的是，抗坏血酸是一种最佳TET酶功能的关键辅助因子和HIF-1α蛋白稳定性的差异调节，经常在恶性组织中耗尽，并可能进一步有助于恶性表型。在我们的研究中，我们发现补充了WM9人类转移性黑色素瘤细胞的抗坏血酸显着增加了5 HMC含量，这被TET2敲低消除了。此外，HIF-1α的敲低增加了TET2基因和蛋白质的表达，并进一步增强了抗坏血酸诱导的TET2依赖性依赖于WM9和T98G胶质母细胞瘤细胞中的5-羟基甲基化。我们的数据提供了新的证据，表明HIF-1α参与调节TET表达和5 HMC的恶性细胞状态。此外，与辅助抗坏血酸结合抑制HIF-1α的治疗干预措施可能会促进恶性细胞中关键肿瘤抑制基因的DNA脱甲基化和重新表达，并保证进一步研究。