辛伐他汀引起的线粒体呼吸抑制可能与肌毒性有关

Statins广泛用于预防心血管疾病。它们的耐受性很好，副作用主要在骨骼肌中看到。这些副作用是如何引起的。我们比较了分离的原发性小鼠骨骼肌肌细胞，C2C12肌管和肝脏HEPG2细胞，以检测差异，这些差异可能会发现为什么他汀类药物在骨骼肌中有毒，而在肝脏中则较少。 10μM辛伐他汀导致主要小鼠肌细胞和C2C12肌管中的线粒体呼吸降低，但已有HEPG2细胞无效。线粒体完整性通过多个信号通路维持。这些途径之一，即IGF-1/AKT信号传导，也很大程度上涉及通过上调Atrogin-1引起他汀类药物诱导的毒性。我们发现在C2C12肌管中磷酸化的AKT降低，但在HEPG2细胞中没有降低。 AKT抑制后HEPG2线粒体呼吸易受辛伐他汀治疗的影响，并在IGF-1处理的C2C12肌管中救出了线粒体呼吸。这些结果表明，IGF-1/AKT信号的破坏是C2C12肌管中辛伐他汀诱导的线粒体功能障碍的病因因素，而HEPG2细胞受到维持IGF-1/AKT信号的保护。我们得出的结论是，AKT的磷酸化是他汀类药物诱导的毒性敏感性的关键指标。他汀类药物如何破坏IGF-1/AKT信号传导尚不清楚。他汀类药物降低了小GTPases的黄烷基凝聚力，例如RAP1。先前的研究暗示RAP1是CAMP/EP之间的联系AC和IGF-1/AKT信号传导。组成性活性RAP1转染到C2C12肌管中，导致部分营救辛伐他汀诱导的线粒体呼吸抑制，从而提供了信号传导和呼吸之间的新联系。