β-石竹烯氧化物诱导的 ABC 输出泵抑制作用使肝细胞癌细胞对索拉非尼化学增敏。
摘要来源：Arch Toxicol。 2019 年 1 月 18 日。Epub 2019 年 1 月 18 日。PMID：30659321
摘要作者：Silvia Di Giacomo、Oscar Briz、Maria J Monte、 Laura Sanchez-Vicente、Lorena Abete、Elisa Lozano、Gabriela Mazzanti、Antonella Di Sotto、Jose J G Marin
文章隶属关系：Silvia Di Giacomo
摘要：几种 ATP 结合盒（ABC） ）蛋白质降低细胞内抗肿瘤药物的浓度，从而削弱癌细胞对化疗的反应。因此，抑制这些输出泵构成了对高度化疗耐药的肿瘤（例如肝细胞癌（HCC））进行化学敏化的有前途的策略。在这里，我们研究了β-石竹烯氧化物（CRYO）的能力，这是一种天然存在的 sesq许多精油的异萜成分，以无毒剂量抑制 ABC 泵并改善 HCC 细胞对索拉非尼的反应。首先，我们获得了源自人肝癌细胞的克隆亚系 (Alexander/R)，其具有与 MRP1 和 MRP2 上调（mRNA 和蛋白质）相关的增强的多药耐药性 (MDR)。荧光底物输出分析（流式细胞术）显示，CRYO 不影响荧光素（MRP3、MRP4 和 MRP5）的流出，但抑制罗丹明 123 (MDR1) 和钙黄绿素（MRP1 和 MRP2）的流出。 CRYO 的这种能力高于其他测定的倍半萜。 CRYO 还抑制索拉非尼的外流，增加其细胞内积累 (HPLC-MS/MS) 并增强其细胞毒性反应 (MTT)。为了进行比较，还确定了已知 ABC 泵抑制剂的效果。他们对索拉非尼的流出和细胞毒性产生了强效（双氯芬酸作用于 MRP）、中等作用（维拉帕米作用于 MDR1）或无效作用（夫米特莫司汀 C 作用于 BCRP）。在小鼠异种移植物中在模型中，对索拉非尼治疗由小鼠肝癌 Hepa 1-6/R 细胞产生的皮下肿瘤（具有明显的 MDR 表型）的反应，通过 CRYO 联合给药显着增强。总之，在无毒剂量下，CRYO能够通过促进索拉非尼在细胞内的积累而使肝癌细胞对索拉非尼化学增敏。