维生素 K 增强索拉非尼介导的体外和体内 HCC 细胞生长抑制作用。
摘要来源：Int J Cancer。 2010 年 12 月 15 日；127(12):2949-58。 PMID：21351273
摘要作者：魏刚、王美芳、Terry Hyslop、王子秋、Brian I Carr
文章所属单位：Gang Wei
摘要：多激酶抑制剂索拉非尼是第一个显示出抗人肝细胞癌（HCC）活性的口服药物。已证明多种药物可在 HCC 中诱导细胞凋亡，包括索拉非尼以及天然存在的 K 维生素 (VK)。由于很少有无毒药物具有抗 HCC 生长的活性，因此我们评估了索拉非尼和 VK 的活性，无论是独立的还是共同的对 HCC 生长的活性HCC 细胞的体外和体内。我们发现，当VK与索拉非尼联合使用时，生长抑制所需的索拉非尼浓度大幅降低。相反，VK 增强了索拉非尼对几种 HCC 细胞系的生长抑制作用。使用维生素 K1、K2 和 K5 时，VK 加索拉非尼的剂量可能会抑制生长，而单独使用任一药物均无效。 VK1 加索拉非尼的组合在 FACS、TUNEL 染色和半胱天冬酶激活上诱导细胞凋亡。磷酸细胞外信号调节激酶 (ERK) 水平下降，ERK 靶点骨髓细胞白血病序列 1 (Mcl-1) 也下降。索拉非尼单独抑制体内可移植性肝癌的生长。在体内亚有效剂量的索拉非尼下，添加 VK1 导致肿瘤主要消退，磷酸化 ERK 和 Mcl-1 染色减少。因此，VK1 与索拉非尼的组合强烈诱导啮齿动物和人类 HCC 的生长抑制和细胞凋亡，并抑制 RAF/丝裂原激活蛋白激酶se 激酶/ERK 通路。 VK1 单独激活 PKA，一种抑制性 Raf 磷酸化的介质。因此，每种药物都可以拮抗 Raf：作为直接抑制剂的索拉非尼以及通过抑制性 Raf 磷酸化来拮抗 VK1。由于这两种药物均可供人类使用，因此该组合有可能改善索拉非尼在 HCC 中的疗效。