摘要标题：
发现小檗碱通过招募 LRSAM1 来靶向诱导 BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I 自噬降解，从而克服伊马替尼耐药性。
摘要来源：Clin Cancer Res。 2020 年 2 月 25 日。Epub 2020 年 2 月 25 日。PMID：32098768
摘要作者：赵印、黄桂平、顾春明、刘彦军、杨菊花，贾飞
文章来源：赵寅
摘要：目的：伊马替尼，断点簇区域蛋白 (BCR)/Abelson 鼠白血病病毒癌基因同源物 (ABL) 抑制剂，广泛用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)。然而，许多患者对伊马替尼产生耐药性。因此，迫切需要具有改善治疗效果的新药物。小檗碱 (BBR) 是一种有效的 BCR-ABL 抑制剂，用于治疗伊马替尼敏感且耐药的 CML。
实验设计：蛋白质结构分析和虚拟筛选用于识别 CML 中的 BBR 靶标。分子对接分析、表面等离子共振成像 (SPRi)、核磁共振 (NMR) 测定和热位移进行测定以确认 BBR 靶标，通过蛋白质印迹评估 BBR 处理后 BCR-ABL 蛋白表达的变化。小鼠体内和人类 CML 骨髓细胞中的细胞系作为克服伊马替尼耐药性的潜在策略。
结果：我们发现BBR与BCR-ABL的蛋白酪氨酸激酶(PTK)结构域结合抑制了BCR-ABL和具有T315I突变的BCR-ABL的活性。 BBR 还通过招募 E3 泛素蛋白连接酶 LRSAM1 通过自噬溶酶体途径降解这些蛋白，抑制 CML 细胞的细胞活力和集落形成。在具有伊马替尼敏感性和耐药性的 CML 小鼠模型中延长了生存期。
结论：结果表明 BBR 直接结合并降解BCR-ABL 和 BCR-ABL T315I 通过自噬溶酶体途径招募 LRSAM1。 BBR的使用是改善对伊马替尼敏感或耐药的CML患者治疗的新策略。