饮食相关化合物异硫氰酸苯乙酯重新激活突变型 p53 可抑制肿瘤生长。
摘要来源：细胞死亡不同。 2016年10月；23(10):1615-27。 Epub 2016 年 6 月 3 日。PMID：27258787
摘要作者：M Aggarwal、R Saxena、E Sinclair、Y Fu、A Jacobs、M Dyba、X Wang, I Cruz, D Berry, B Kallakury, SC Mueller, S D Agostino, G Blandino, M L Avantaggiati, F-L Chung
文章归属：M Aggarwal
摘要：p53 突变肿瘤抑制基因在人类癌症中普遍存在。大多数 p53 突变都是错义突变，可分为接触突变（直接破坏 p53 的 DNA 结合活性）和结构突变（破坏 p53 的构象）。53）。这两种突变都会使野生型 (WT) p53 的正常活性失效。尽管如此，已有大量证据表明，小分子可以通过恢复 WT 肿瘤抑制功能来挽救突变 p53 的活性。这些化合物有望用于癌症治疗，现已进入临床试验。在这项研究中，我们证明十字花科植物衍生的异硫氰酸苯乙酯 (PEITC) 可以在体外和体内条件下重新激活 p53 突变体，揭示了饮食相关化合物的新作用机制。 PEITC 在表达 p53 突变体的细胞中表现出生长抑制活性，对 p53(R175) 具有优先活性，p53(R175) 是 p53 序列中最常见的热点突变之一。机制研究表明，PEITC 通过恢复 p53 WT 构象和反式激活功能，以 p53(R175) 突变体依赖性方式诱导细胞凋亡。因此，在 PEITC 处理的细胞中，重新激活的 p53(R175) 突变体通过激活经典 WT p5 来诱导细胞凋亡3 个目标，诱导 S 期和 G2/M 期延迟，并通过磷酸化 ATM/CHK2。有趣的是，PEITC 的生长抑制作用取决于细胞的氧化还原状态。此外，PEITC 处理使 p53(R175) 突变体对蛋白酶体降解和自噬以浓度依赖性方式敏感。 PEITC 诱导的 p53(R175) 重新激活及其随后对降解途径的敏感性可能有助于其抗癌活性。我们进一步表明，膳食补充 PEITC 也能够重新激活体内 WT 活性，抑制异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。这些发现提供了饮食化合物重新激活突变型 p53 的第一个例子，对癌症预防和治疗具有重要意义。