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茶黄素结合 TMEM16A 通道的可药物口袋并抑制肺腺癌细胞活力。
摘要来源：J Biol Chem。 2021 年 7 月 27:101016。 Epub 2021 年 7 月 27 日。PMID：34329684
摘要作者：石赛、马彪、孙福德、曲常、安海龙
文章单位：赛石
摘要：TMEM16A作为一种受细胞内Ca浓度和膜电位调节的钙激活氯离子通道，引起了广泛的关注，并被提出作为一种新型抗癌药物靶点。我们之前曾报道过，离子电导孔上方的口袋可能是非选择性抑制剂结合口袋。然而，这个口袋是否可以吸毒仍有待探索。在这项研究，我们进行了虚拟筛查，以瞄准假定的抑制剂结合口袋，并确定了高效的TMEM16A抑制剂theaflavin（TF：红茶中的茶多酚）。分子动力学模拟表明，曲夫蛋白采用“楔形插入模式”来阻断离子传导孔并诱导孔隙闭合。此外，结合模式表明，TF基座在孔隙阻滞中起重要作用，R515，R535，T539，K603，E623和E633被确定为最有可能与基座直接相互作用。诱变实验结果证实了TF与该口袋结合的机制。结合定量计算结果，我们的数据表明，基座上的三个羟基可能是TF抑制TMEM16A的最关键药理。最后，抗肿瘤实验表明，TF可以靶向TMEM16A以抑制LA795细胞的增殖和迁移，表明潜在的治疗方法TF 对高 TMEM16A 表达的肺腺癌生长的影响。基于该结合口袋的药物筛选策略的成功应用，为发现优质调节剂指明了新方向，并有助于开发肺腺癌新疗法。