Piperlongumine 克服替莫唑胺放化疗耐药性，通过促进氧化实现难治性胶质母细胞瘤的免疫治愈应激-炎症-CD8-T细胞免疫。
摘要来源：J Exp Clin Cancer Res。 2023 年 5 月 10 日；42(1):118。 Epub 2023 年 5 月 10 日。PMID：37161450
摘要作者：刘峰、周前、蒋海峰、张婷婷、苗成、晓红徐、嘉兴吴、尹松林、徐世杰、彭静一、高盼盼、曹轩、潘峰、何希淼、陈小倩
文章归属：冯刘
摘要：背景：在临床前动物模型中有效的新疗法失败在很大程度上反映了当前模型的事实o 不能真正模仿胶质母细胞瘤 (GBM) 的病理/治疗特征，其中最有效的替莫唑胺放化疗 (RT/TMZ) 方案只能略微延长生存期。如何提高RT/TMZ疗效仍是临床面临的一大挑战。
方法：以同种G422-GBM模型小鼠为研究对象RT/TMZ、手术、胡椒长明 (PL)、αPD1、谷胱甘肽。 G422-GBM 和人 GBM 的代谢组学或转录组学数据用于基因富集分析和 ROS 生成/清除平衡、氧化应激损伤、炎症和免疫细胞浸润的估计。使用总生存率、生物发光成像、免疫组织化学和免疫荧光染色来检查治疗效果和作用机制。
结果：在这里，我们发现在 RT/TMZ 的代谢组学分析中，谷胱甘肽代谢发生了最显着的改变在真正难治性且可靠的小鼠三阴性 GBM (G422) 临床前模型中进行治疗。一致地，ROS 发生器/清除剂在 G422 肿瘤和人类 GBM 中都高度失调。 ROS诱导剂PL协同手术/TMZ、手术/RT/TMZ或RT/TMZ在G422小鼠中实现长期生存（LTS），但只有一只来自RT/TMZ/PL治疗的LTS小鼠通过了再挑战阶段（免疫治疗）。此外，RT/TMZ/PL 加抗 PD-1 抗体 (αPD1) 的免疫疗法使 LTS (50%) 和免疫治愈 (25%) 小鼠翻倍。谷胱甘肽完全消除了 PL 协同效应。从机制上讲，ROS 减少与 RT/TMZ 耐药相关。 PL在RT的基础上恢复了G422肿瘤中ROS水平（主要通过逆转Duox2/Gpx2），激活氧化应激/炎症/免疫反应特征基因，减少癌细胞增殖/侵袭，增加细胞凋亡和CD3/CD4/CD8T淋巴细胞/TMZ 方案。
结论： 我们的研究结果表明，PL 可以逆转 RT/TMZ 减少的 ROS，并协同重置肿瘤微环境来治愈 GBM。 RT/TMZ/PL或RT/TMZ/PL/αPD1对难治性GBM具有有效的免疫治疗效果，值得优先开展临床试验。