人类的选择性生长抑制通过丁香酸衍生的蛋白酶体抑制剂抑制恶性黑色素瘤细胞。
摘要来源：Cancer Cell Int。 2013 年 8 月 19 日；13(1):82。 Epub 2013 年 8 月 19 日。PMID：23958424
摘要作者：Khaled Y Orabi、Mohamed S Abaza、Khalid A El Sayed、Ahmed Y Elnagar、Rajaa Al-Attiyah、Radhika P Guleri
文章隶属关系：Khaled Y Orabi
摘要：背景：<研究表明，蛋白酶体抑制会导致细胞周期 G1 期生长停滞和/或诱导细胞凋亡。然而，发现其中一些抑制剂不会诱导几种人类正常细胞系的细胞凋亡。这种选择性活性使蛋白酶体抑制成为新基因有希望的靶标抗癌药物的定量。二肽硼酸衍生物已对蛋白酶体作为肿瘤学治疗靶点进行了临床验证；硼替佐米。硼替佐米已被证明作为单一药物可有效治疗多发性骨髓瘤和某些形式的非霍奇金淋巴瘤。丁香酸（4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸，1）是一种已知的酚酸，从柽柳的甲醇提取物中分离出来，并被证明具有蛋白酶体抑制活性。
方法：使用Surflex-Dock程序与SYBYL对接，对接研究了丁香酸及其提议的衍生物与 20S 蛋白酶体的亲和力。实际上提出了几种衍生物，但有五种衍生物：4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸苄酯 (2)、4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苯甲酸苄酯 (3)、3,5-二甲氧基-3-甲氧基苄酯4-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸酯 (4), 4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸3-甲氧基苄酯(5) 和 3,5-d基于较高的对接得分，合成并测试了其针对人结肠直肠，乳腺癌和恶性黑色素瘤细胞的抗微裂活性，并测试了其抗肌生活性，并测试了甲氧基苄基4-羟基-3,5-二甲氧苯甲酸酯（6）（6）（6）（6）。 /span>
结果： 衍生物2、5和6表现出选择性依赖性剂量依赖性抗微质效应，针对人类恶性黑色素瘤细胞系HTB66 HTB68在结直肠癌和乳腺癌细胞以及正常的人成纤维细胞上具有最小的细胞毒性。衍生物2、5和6显着（P≤0.0001）抑制了各种蛋白酶体辣椒蛋白，PGPH和胰蛋白酶类似活动。它们的增长阻碍了G1和G2量下HTB66细胞的生长。他们还分别阻止了S-和G2期HTB68细胞的生长。此外，HTB66和HTB68的衍生物2、5和6显着诱导的凋亡（≥90％）。
结论：计算机衍生的丁香酸衍生物对人恶性黑色素瘤细胞具有选择性抗有丝分裂活性，这可能归因于扰动细胞周期、诱导细胞凋亡和抑制各种 26S 蛋白酶体活性。