MK2206 通过抑制 AKT/mTOR 通路增强蟾蜍灵对多发性骨髓瘤的杀细胞作用。
摘要来源：细胞死亡Dis。 2017 年 5 月 11 日；8(5):e2776。 Epub 2017 年 5 月 11 日。PMID：28492559
摘要作者：向如芳、王岩、张楠、徐文斌、曹阳、童佳、李俊民、吴英丽、严华
文章来源：向如芳
摘要：尽管已经开发出有前景的癌症治疗药物，但多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种不治之症。蟾蜍灵是中药蟾酥的一种蟾蜍内酯类固醇化合物，此前已被证明对骨髓瘤细胞系具有生长抑制作用。我们小组先前进行的研究表明蟾毒灵激活骨髓瘤细胞中的 AKT/mTOR 通路，该通路被认为是疾病进展的重要通路，并且与 MM 的耐药性有关。鉴于AKT在MM中的重要作用，选择变构AKT抑制剂MK2206以增强蟾蜍灵在不同MM细胞系（NCI-H929、U266、LP-1和RPMI8226）中的抗肿瘤作用。数据表明，MK2206 通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡来增强蟾蜍灵在 MM 细胞中的细胞毒性，如细胞凋亡相关蛋白的裂解所证明的那样。在存在外源性白细胞介素 6 的情况下和/或在 MM 细胞与骨髓基质细胞 (BMSC) 共培养后，进一步注意到这种效应。该过程与 AKT/mTOR 通路的抑制有关。蟾蜍灵与MK2206的组合减少了U266细胞中IL-6的分泌。联合治疗在硼替佐米耐药细胞中表现出类似的抗MM作用线（NCI-H929R、U266R）。除了体外细胞系模型外，在原代 MM 细胞以及 BALB-c 和 NOD-SCID 小鼠的 MM 异种移植物中也发现了协同效应。总之，数据表明，无论对硼替佐米的敏感性如何，MK2206 通过抑制 AKT/mTOR 通路，显着增强蟾蜍灵在 MM 细胞中的杀细胞作用。该研究为 MM 的有前景的治疗方法奠定了基础。