HMG-CoA 还原酶抑制剂诱导培养的人肝细胞凋亡损伤。
摘要来源：Biochem Pharmacol。 2004 年 6 月 15 日；67(12):2175-86。 PMID：15163549
摘要作者：久保田俊雄、藤崎浩二、伊藤佳典、矢野贵久、仙道敏明、良三Oishi
文章隶属：Department of Pharmacy, Kyushu University Hospital, 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812-8582, Japan。
摘要：肝毒性是主要的尽管他汀类药物引起的肝损伤的细胞机制尚不完全清楚，但在使用他汀类药物等降脂药物治疗期间会出现这种情况。使用培养的人肝细胞，我们研究了亲脂性和亲水性他汀类药物对细胞活力的影响。亲脂性他汀类药物，包括辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀，可降低 Viabi通过线粒体酶活性评估肝细胞的活性以减少 WST-8，然而，亲水性普伐他汀不会引起细胞损伤。甲羟戊酸或香叶基香叶基焦磷酸可减弱辛伐他汀诱导的细胞活力丧失。辛伐他汀诱导 DNA 断裂，并增加用膜联蛋白 V 和末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记染色的细胞数量，这两种情况均被 caspase 抑制剂（例如 zDEVD-fmk、zLEHD-fmk 和 zIETD-fmk）逆转。与这些数据一致，辛伐他汀提高了 caspase-3、caspase-9 和 caspase-8 的活性。辛伐他汀降低了 bcl-2 的蛋白含量和 mRNA 表达，而不影响 bax mRNA 表达。另一方面，亲脂性和亲水性他汀类药物均显着降低内源性胆固醇的含量。这些发现表明，亲脂性他汀类药物通过刺激 caspase-3 后引起人肝细胞凋亡损伤。caspase-9和caspase-8的激活，其中可能涉及3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制。