长期使用普伐他汀会降低高胆固醇血症小鼠的胰岛素胞吐作用并增加 β 细胞死亡。
摘要来源：毒理学。 2016 年 2 月 17 日；344-346:42-52。 Epub 2016 年 2 月 10 日。PMID：26875785
摘要作者：Estela Lorza-Gil、Alessandro G Salerno、Amarylis C B A Wanschel、Jean F Vettorazzi、Mônica S Ferreira、Thiago Rentz、Rodrigo R Catharino、Helena C F Oliveira
文章隶属关系：Estela Lorza-Gil
摘要：我们之前已经证明，高胆固醇血症 LDL受体敲除（LDLr(-/-)）小鼠比野生型小鼠分泌更少的胰岛素。使用甲基-β-环糊精从分离的胰岛中去除胆固醇逆转了这一缺陷。在这项研究中，我们假设用 HMGCoA 还原酶抑制剂普伐他汀对 LDLr(-/-) 小鼠进行体内治疗将改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌。雌性 LDLr(-/-) 小鼠e 普伐他汀（400mg/L）治疗1-3个月。对离体胰岛进行胰岛素分泌率、细胞内钙振荡、胆固醇水平、NAD(P)H 和 SNARE 蛋白水平、细胞凋亡指标和脂质组学分析。两个月的普伐他汀治疗使血浆、肝脏和胰岛中的胆固醇水平分别降低了 35%、25% 和 50%。与我们的假设相反，普伐他汀治疗增加了空腹和餐后血浆葡萄糖水平，并显着降低（40%）餐后血浆胰岛素水平。此外，普伐他汀治疗两个月和三个月后，离体葡萄糖刺激的胰岛素分泌显着减少（36-48%，p<0.05）。虽然减少了胰岛素分泌和胰岛素血症，但两个月的普伐他汀治疗并没有影响糖耐量，因为它改善了整体胰岛素敏感性。普伐他汀诱导的胰岛功能障碍与胞吐作用相关的 SNARE 蛋白（SNAP25、Syntaxin 1A、VAMP2在治疗小鼠的胰岛中观察到细胞凋亡标记物增加（Bax/Bcl2 蛋白比率、裂解的 caspase-3 和较低的 NAD(P)H 生成率）。此外，几种氧化磷脂、三酰基甘油和二酰基甘油以及促凋亡脂质分子神经酰胺被鉴定为普伐他汀处理的胰岛的标记物。在用普伐他汀处理的胰岛素分泌 INS-1E 细胞中证实了细胞死亡和氧化应激（H2O2 产生）。这些结果表明，长期使用普伐他汀治疗会损害胰岛素胞吐机制并增加 β 细胞死亡。这些发现表明，长期使用他汀类药物可能会导致糖尿病。