Akt/FOXO 信号减弱以及控制他汀类肌病中的萎缩和燃料使用的基因激活。
摘要来源：J生理学。 2009 年 1 月 15 日；587（第 1 部分）：219-30。 Epub 2008 年 11 月 10 日。PMID：19001041
摘要作者：Joanne E Mallinson、Dumitru Constantin-Teodosiu、James Sidaway、F Russell Westwood, Paul L Greenhaff
文章隶属关系：Joanne E Mallinson
摘要：他汀类药物在临床上用于降低胆固醇，但他汀类药物治疗通过一个不明确的机制与肌病变化相关。我们使用他汀类肌病的体内模型来确定他汀类药物是否上调与蛋白酶体和溶酶体介导的蛋白水解相关的基因以及 PDK 基因表达是否相似。同时上调导致肌肉碳水化合物氧化受损。每天给动物服用 80 mg kg(-1) day(-1) 辛伐他汀，持续 4 (n = 6) 和 12 天 (n = 5)，88 mg kg(-1) day(-1) 辛伐他汀，持续 12 天(n = 4)，或媒介物（0.5% w/v 羟丙基甲基纤维素和 0.1% w/v 聚山梨醇酯 80；对照，n = 6）口服灌胃12天。我们发现，在股二头肌中，细胞质中的 Akt(Ser473)、FOXO1(Ser253) 和 FOXO3a(Ser253) 磷酸化降低（分别为 P<0.05、P<0.05、P<0.001），并且细胞核中 FOXO1 磷酸化降低12天后辛伐他汀与对照相比（P<0.05）。与此同时，FOXO 下游靶标的转录显着增加，即 MAFbx (P<0.001)、MuRF-1 (P<0.001)、组织蛋白酶-L (P<0.05)、PDK2 (P<0.05) 和 PDK4 （P<0.05）。与对照组相比，这些变化伴随着 PPARα (P<0.05)、TNFα (P<0.01)、IL6 (P<0.01)、Mt1A (P<0.01) mRNA 的增加和肌糖原的增加 (P<0.05)。湖辛伐他汀治疗4天后RhoA活性下降（P<0.05）；然而，12 天后，活动与对照没有不同。在体内模型中，辛伐他汀独立于 RhoA 下调 PI3k/Akt 信号传导，上调 FOXO 转录因子和下游基因靶标，这些靶标与蛋白酶体和溶酶体介导的肌肉蛋白水解、碳水化合物氧化、氧化应激和炎症有关他汀类药物引起的肌病。这些变化主要发生在出现广泛肌病或肌肉蛋白质与 DNA 比率下降的证据之前。