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蟾蜍灵对 MCL-1 的降解可逆转 EGFR 突变型肺癌对奥希替尼的获得性耐药。
摘要来源：Toxicol Appl Pharmacol。 2019 年 9 月 15 日；379:114662。 Epub 2019 年 7 月 10 日。PMID：31301315
摘要作者：曹飞、龚亚斌、康晓红、陆志红、王英、赵克雷、苗展辉、廖明娟、徐振业
文章归属：曹斐
摘要：奥西替尼作为一种 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，虽然具有成为治疗具有 EGFR 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准疗法，MCL-1 的上调可诱导对奥希替尼的获得性耐药。 Bufalin，一种从传统药物中分离出来的天然地高辛类成分中药 Chan Su 已被证明可以下调 NSCLC 细胞中的 MCL-1。然而，蟾蜍灵是否能逆转 NSCLC 细胞对奥希替尼的这种获得性耐药仍不清楚。在这项研究中，蟾蜍灵降低了奥希替尼耐药细胞的细胞活力并促进了细胞凋亡。此外，蟾蜍灵和奥希替尼联合治疗恢复了奥希替尼耐药细胞对奥希替尼诱导的体外和体内生长衰退和细胞凋亡的敏感性。从机制上讲，MEK/ERK 依赖性 MCL-1 磷酸化和 Ku70 介导的 MCL-1 过表达导致 EGFR 突变 NSCLC 细胞对奥希替尼产生耐药性。在奥希替尼耐药细胞中，蟾毒灵调节 Ku70 介导的 MCL-1 降解，但不调节 MEK/ERK/MCL-1 信号传导。总之，我们的研究表明，蟾毒灵通过抑制 Ku70 介导的 MCL-1 过度表达来消除对奥希替尼的耐药性，这表明奥希替尼和蟾蜍灵的组合可能是克服获得性耐药的有效附加治疗方法。NSCLC 细胞中奥希替尼的耐药性。