异硫氰酸苄酯通过激活 p53-LKB1 和 p73-LKB1 轴，增强 p53 信号传导和抗乳腺癌作用。
摘要来源：Sci Rep. 2017 Jan 10 ;7 ：40070。 Epub 2017 年 1 月 10 日。PMID：28071670
摘要作者：Bei Xie、Arumugam Nagalingam、Panjamurthy Kuppusamy、Nethaji Muniraj, Peter Langford, Balázs Győrffy, Neeraj K Saxena, Dipali Sharma
文章归属：谢蓓
摘要：p53 通路的功能重新激活虽然艰巨，但可能提供广泛的由于人类癌症中 p53 频繁失活，因此制定了基于癌症治疗的策略。使用磷蛋白筛选阵列，我们发现异硫氰酸苄酯 (BITC) 会增加乳腺癌细胞中的 p53 磷酸化，并揭示 ERK 和 PRAS40/MDM2 在 BITC 介导的 p53 激活中的重要作用。我们证明 BITC 可以拯救并激活 p53-s信号网络并抑制 p53 突变细胞的生长。从机制上讲，BITC 在 p53 突变细胞中诱导 p73 表达，破坏 p73 和突变体 p53 的相互作用，从而将 p73 从隔离状态中释放出来，使其具有转录活性。此外，BITC 诱导的 p53 和 p73 轴会聚在肿瘤抑制因子 LKB1 上，在 p53 野生型和 p53 突变细胞中，LKB1 分别被 p53 和 p73 转录上调。在前馈机制中，LKB1 与 p53 和 p73 结合，被招募到 p53 响应启动子上。使用 LKB1 缺失细胞对 BITC 处理的异种移植物进行分析，证实了体外机制研究结果，并将 LKB1 确定为 BITC 增强和拯救 p53 野生型和 p53 突变细胞中 p53 通路的关键节点。这些数据首次提供了体外和体内证据，证明了之前未被认识的 BITC、p53/LKB1 和 p73/LKB1 轴之间的串扰在乳腺肿瘤生长抑制中的整体作用。