COVID-19 气道炎症是由于 SARS-CoV-2 刺突蛋白抑制 CFTR 信号所致。
摘要来源：《科学报告》2024 年 7 月 23 日；14(1):16895。 Epub 2024 年 7 月 23 日。PMID：39043712
摘要作者：Hung Caohuy、Ofer Eidelman、Tinghua Chen、Ognoon Mungunsukh、 Qingfeng Yang, Nathan I Walton, Bette S Pollard, Sara Khanal, Shannon Hentschel, Catalina Florez, Andrew S Herbert, Harvey B Pollard
文章归属：Hung Caohuy
摘要：SARS- CoV-2 在一定程度上通过在宿主气道中诱导过度促炎性免疫反应来导致 COVID-19 患者患病和死亡。这种过度促炎状态涉及 NFκB 信号传导的激活，并且出乎意料的是，ENaC（上皮细胞）铝钠通道。感染后炎症也可能导致“长 COVID”/PASC。 NFκB 和 ENaC 信号的增强也标志着患有囊性纤维化的患者的气道，囊性纤维化是一种由于 CFTR 基因失活突变而导致的限制生命的促炎性遗传病。因此，我们假设 COVID-19 气道中的炎症可能同样是由于 SARS-CoV-2 刺突蛋白抑制 CFTR 信号传导，从而激活 NFκB 和 ENaC 信号传导所致。我们使用了蛋白质印迹和电生理学技术，以及正常气道上皮的类器官模型，在气液界面（ALI）上进行分化。我们发现，当模型上皮暴露于 SARS-CoV-2 刺突蛋白时，CFTR 蛋白表达和 CFTR cAMP 激活的氯离子通道活性丧失。正如假设的，CFTR 的缺失导致 TNFα/NFκB 信号传导以及 α 和 γENaC 的激活。我们之前已经证明，强心苷类药物地高辛、洋地黄毒苷和 ouabain 阻断刺突蛋白和 ACE2 的相互作用。一致地，添加 30 nM 浓度的强心苷药物可防止 CFTR 蛋白和 CFTR 通道活性的损失。发现 ACE2 和 CFTR 在基底细胞和分化上皮细胞中发生共免疫沉淀。因此，尖峰依赖性 CFTR 损失可能涉及 ACE2 作为尖峰和 CFTR 之间的桥梁。此外，尖峰暴露于上皮细胞导致内体回收未能将 CFTR 返回质膜。因此，CFTR从内体循环中恢复失败可能是CFTR尖峰依赖性损失的机制。最后，我们发现真正的 SARS-CoV-2 病毒感染会导致 CFTR 蛋白丢失，而强心苷类药物洋地黄毒苷和哇巴因可以挽救这种丢失。基于这种小气道上皮类器官模型的实验，以及与 16HBE14o- 和表达正常 CFTR 的其他细胞类型的比较，我们预测 COVID-19 气道中的炎症可能是由SARS-CoV-2 刺突蛋白抑制 CFTR 信号传导，从而诱导囊性纤维化样临床表型。据我们所知，这是首次在正常受试者中通过实验追踪到 COVID-19 气道炎症与 SARS-CoV-2 尖峰依赖性 CFTR 信号传导抑制有关。