胆固醇抑制增强 gilteritinib 在肺癌细胞中的抗肿瘤反应。
摘要来源：Cell Death Dis。 2024 年 9 月 30 日；15(9):704。 Epub 2024 年 9 月 30 日。PMID：39349433
摘要作者：孙超跃、曹迪、王跃宁、翁诺庆、任谦楠、王硕成、张美银、麦世娟、王惠云
文章归属：孙朝跃
摘要：重新定位已批准的抗肿瘤药物针对不同癌症的药物是一种经济有效的方法。 Gilteritinib于2018年获得FDA批准用于治疗FLT3突变的急性髓性白血病。然而，Gilteritinib对其他恶性肿瘤的治疗效果和机制仍有待明确。在这项研究中，我们发现 gilteritinib h在体外和体内对没有FLT3突变的肺癌细胞（LCC）有抑制作用。出乎意料的是，我们发现gilteritinib通过上调胆固醇生物合成基因和抑制胆固醇外流来诱导LCC中胆固醇积累。 gilteritinib 诱导的胆固醇积累不仅减弱了 gilteritinib 的抗肿瘤作用，而且还诱导了 LCC 对 gilteritinib 的耐药性。然而，当角鲨烯环氧酶（SQLE）抑制剂NB-598阻止胆固醇合成时，LCC和对gilteritinib耐药的LCC都变得对gilteritinib敏感。更重要的是，天然胆固醇抑制剂25-羟基胆固醇（25HC）可以抑制胆固醇生物合成并增加LCC中的胆固醇流出。因此，25HC 治疗显着增加了 gilteritinib 对 LCC 的细胞毒性，可以通过添加外源胆固醇来挽救。在异种移植模型中，gilteritinib 和 25HC 的组合显示出明显更好的效果在抑制肺癌生长方面的疗效优于任一单一疗法，且无明显的一般毒性。因此，我们的研究结果确定了 gilteritinib 诱导的胆固醇增加是 LCC 生存的机制，并强调了 gilteritinib 与降胆固醇药物联合治疗肺癌的潜力。