紫草素通过抑制单羧酸转运蛋白 4 介导的反向 Warburg 效应，逆转胰腺癌细胞中癌症相关成纤维细胞诱导的吉西他滨耐药性。
摘要来源：植物医学。 2023 年 11 月 23 日；123:155214。 Epub 2023 年 11 月 23 日。PMID：38134861
摘要作者：胡晓霞、彭晓宇、张悦、范双勤、刘星、宇轩宋爽、陈林、陈一、王蓉、彭建清、沉向春、陈艳
文章所属单位：胡晓霞
摘要：背景：吉西他滨是胰腺癌 (PC) 的一线化疗药物；然而，大多数接受吉西他滨辅助治疗的患者会迅速产生耐药性和复发。癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤基质的重要组成部分，有助于吉西他滨耐药。这因此，迫切需要找到一种新的治疗策略来提高吉西他滨在 CAF 刺激下对 PC 细胞的疗效。
目的：研究紫草素是否增强吉西他滨对 CAF 诱导的耐药性 PC 细胞的治疗作用。
方法：将 PC 细胞刺激的成纤维细胞或源自 PC 组织的原代 CAF 与 PC 细胞共培养，以评价紫草素在体外和体外改善吉西他滨化疗效果的能力。体内。通过葡萄糖摄取测定、ATP含量分析、乳酸测量、实时PCR、免疫荧光染色、蛋白质印迹和质粒转染来研究其潜在机制。
结果：CAF 对吉西他滨具有天然抗性，但紫草素抑制 PC 细胞诱导的反式激活和增殖CAFs，逆转了 CAF 诱导的耐药性，并恢复了共培养系统中吉西他滨的治疗效果。此外，当与PC细胞共培养时，CAFs经历了反向Warburg效应，表现为有氧糖酵解代谢增强，而紫草素通过减少CAFs的葡萄糖摄取、ATP浓度、乳酸产生和分泌以及糖酵解蛋白表达来减少CAFs的有氧糖酵解。关于这些致敏作用的机制，紫草素抑制单羧酸转运蛋白 4 (MCT4) 表达和细胞膜易位，从而抑制 CAF 中的有氧糖酵解。 MCT4的过表达相应地逆转了紫草素对PC细胞诱导的CAF反式激活和有氧糖酵解的抑制作用，并降低了其致敏作用。此外，紫草素促进吉西他滨减少 BALB/C 小鼠中 PC 细胞和 CAF 共接种肿瘤生长的作用，但没有显着系统
结论：这些结果表明紫草素减少了 MCT4 的表达和激活，从而抑制了 CAF 中的有氧糖酵解并克服 PC 中 CAF 诱导的吉西他滨耐药性。当与吉西他滨联合用于 PC 治疗时，紫草素是一种有前途的化学增敏植物化学剂。结果表明，破坏癌细胞和基质细胞之间的代谢耦合可能为提高吉西他滨疗效提供一种有吸引力的策略。