顺铂与丁子香酚的顺序组合通过 Notch-Hes1 信号通路靶向卵巢癌干细胞

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顺铂与丁子香酚序贯组合通过Notch-Hes1信号通路靶向卵巢癌干细胞。

J Exp 临床癌症研究。 2019 年 8 月 30 日；38(1):382。 Epub 2019 年 8 月 30 日。PMID：31470883

Syed S Islam、Abdelilah Aboussekhra

Syed S Islam

背景：卵巢癌因其高复发率和高复发率而成为最致命的妇科恶性肿瘤。对铂类化疗具有高耐药性。最近的研究表明，卵巢肿瘤的侧群以及癌症干细胞具有铂依赖性富集，这些细胞对治疗具有高度耐药性t。为了克服这一治疗限制因素，我们试图将顺铂与丁子香酚（一种已知具有抗癌作用的天然物质）结合起来。

方法：首次使用 WST1 和流式细胞术在两种卵巢癌细胞系 SKOV3 和 OV2774 上体外测试了顺铂与丁子香酚组合的效率技术。通过肿瘤球形成测定确定这种组合对卵巢癌干细胞的影响，同时评估 Hes1 基因异位表达后 Notch 通路的影响。通过免疫印迹、免疫荧光以及定量 RT-PCR 评估了几种标记物表达的变化。细胞分选还用于分离特定的卵巢癌细胞亚群。此外，利用荷瘤小鼠模型证明了顺铂/丁子香酚联合治疗的体内潜在治疗价值。

结果：我们已经证明，向顺铂处理的卵巢癌细胞中添加丁子香酚可通过诱导细胞凋亡协同抑制其生长和存活。重要的是，这种连续抑制大大降低了侧群细胞的比例，并抑制了卵巢癌干细胞中顺铂依赖性的富集。此外，虽然Hes1水平的增加促进了干细胞性并增强了对顺铂的耐药性，但顺铂/丁子香酚联合治疗抑制了Notch-Hes1通路并强烈下调了耐药性ABC转运蛋白基因。这些发现在体内得到了证实，与单独的疗法相比，顺铂/丁香酚联合疗法可抑制动物体内的肿瘤生长，降低癌症干细胞的比例和自我更新能力，并显着提高荷瘤动物的无病生存率。< /span>

结论：这些结果表明，顺铂/丁子香酚序贯组合通过靶向Notch-Hes1通路并消除耐药的癌症干细胞，对卵巢癌患者具有巨大的治疗价值。