Piperlongumine 和 p53 重激活剂 APR-246 通过靶向 GSTP1 选择性诱导 HNSCC 细胞死亡。
摘要来源：癌基因。 2018 年 1 月 18 日。Epub 2018 年 1 月 18 日。PMID：29348462
摘要作者：航伟、尹志贤、刘刚、清华曾、沉向峰、孙千惠、李东东、简永平、张阳和、王艺树、全成仕、赵瑞勋、李玉林、志翔徐
文章来源：伟航
摘要：TP53突变常发生在没有人乳头瘤病毒的头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中 感染。这些患者的复发率明显很高。人们正在积极探索识别针对 TP53 突变并恢复 HNSCC 中野生型 (WT) TP53 活性的药物。 PRIMA-1（p53-重新激活和诱导大量细胞凋亡-1）及其甲基化类似物 PRIMA-1（也称为 APR-246）被发现能够重建 p53 突变体的 DNA 结合活性并恢复 WT p53 的功能。在此，我们报道，胡椒碱（PL）是一种从胡椒中分离出来的生物碱，与 APR-246 协同作用，选择性诱导 HNSCC 细胞凋亡和自噬性细胞死亡，而原代和永生化小鼠胚胎成纤维细胞以及自发永生化非致瘤性人皮肤角质形成细胞 (HaCat) 不会因联合治疗而受到损伤。有趣的是，PL 对 APR-246 敏感的 HNSCC 细胞与 TP53 突变无关。相反，我们证明谷胱甘肽 S-转移酶 pi 1 (GSTP1) 在 HNSCC 组织中高度表达，GSTP1 是一种 GST 家族成员，催化 GSH 与亲电子化合物的结合以实现其解毒功能。给予 PL 和 APR-246 显着抑制 GSTP1 活性，导致 ROS 积累、GSH 耗尽、GSSG 升高和 DNA 损伤。异位表达of GSTP1 或抗氧化剂 N-乙酰基-L-半胱氨酸 (NAC) 预处理可消除 ROS 升高并减少 PL/APR-246 引起的 DNA 损伤、细胞凋亡和自噬性细胞死亡。此外，给予 PL 和 APR-246 会阻碍 SCID 小鼠中 UMSCC10A 异种移植肿瘤的生长。综上所述，我们的数据表明，HNSCC 细胞对 PL 和 APR-246 的组合选择性敏感，因为联合治疗通过抑制 GSTP1 诱导 ROS 具有显着的协同作用。