白皮杉醇通过激活 ARE 驱动的 Nrf2 信号传导，诱导人乳腺上皮细胞中血红素加氧酶-1 的表达。
摘要来源：Arch Biochem Biophys。 2010 年 9 月 1 日；501(1)：142-50。 Epub 2010 年 6 月 15 日。PMID：20558128
摘要作者：Hyun-Hee Lee、Sin-Aye Park、Inas Almazari、Eun-Hee Kim、 Hye-Kyung Na、Young-Joon Surh
文章隶属：Hyun-Hee Lee
摘要：白皮杉醇（3,4,3,5-四羟基反式二苯乙烯），衍生据报道，来自大戟种子的成分具有抗增殖、抗炎和抗氧化特性。然而，其化学保护作用的机制在很大程度上仍未解决。在本研究中，我们发现白皮杉醇处理（30μM）显着上调抗氧化酶血红素加氧酶-1（HO-1）的表达及其在6小时和3小时的mRNA转录本，分别在人乳腺上皮（MCF10A）细胞中。氧化还原敏感转录因子 NF-E2 相关因子 (Nrf2) 在包括 HO-1 在内的许多细胞保护酶的诱导表达中发挥着关键作用。当用 MCF10A 细胞处理 6 小时时，白皮杉醇诱导 Nrf2 易位至细胞核及其转录活性。通过染色质免疫沉淀 (ChIP) 测定验证了白皮杉醇通过 Nrf2 与抗氧化反应元件 (ARE) 直接结合而上调 HO-1 表达。 Nrf2 基因的 siRNA 敲除消除了白皮杉醇诱导的 HO-1 表达。此外，白皮杉醇诱导的 Nrf2 和/或 HO-1 表达激活被药理学抑制剂 (LY294002) 以及激酶死亡形式的 Akt 消除。为了阐明白皮杉醇发挥细胞保护或化学保护活性的分子机制，我们检查了它对负责诱导 HO-1 表达的信号通路的影响离子。我们推测，带有儿茶酚部分的白皮杉酚氧化形成的亲电醌可能直接与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 结合，Keap1 是一种在细胞质中隔离 Nrf2 的抑制蛋白。这将降低 Keap1 对 Nrf2 的亲和力。硫醇还原剂二硫苏糖醇 (100 µM) 或 β-巯基乙醇 (1.4 µM) 可减弱白皮杉醇诱导的 Nrf2 激活和 HO-1 表达。因此，白皮杉醇可能修饰 Keap1 的特定半胱氨酸残基，从而使 Nrf2 易位到细胞核中并与 ARE 结合，从而导致 HO-1 表达增强。白皮杉醇的特征儿茶酚部分似乎对于诱导 Nrf2 激活和随后的 HO-1 上调至关重要。