小白菊内酯通过 NF-κB 和 HIF-α 抑制产生的附带敏感性以及耐药癌细胞中的表观遗传变化线条。
摘要来源：Front Pharmacol。 2019 年 10:542。 Epub 2019 年 5 月 21 日。PMID：31164821
摘要作者：Mona Dawood、Edna Ooko、Thomas Efferth
文章隶属关系：Mona Dawood
摘要：小白菊内酯 (PT) 是一种从其中分离出来的倍半萜内酯。在这项研究中，PT 对不同的实体瘤细胞系表现出不同的细胞毒性作用。 HCT116（p53）结肠癌细胞及其亲代HCT116敲除p53（p53）细胞系显示出2.36的耐药度。另一方面，野生型 U87.MG 细胞或用缺失激活 cDNA (U87.MGΔEGFR) 转染的细胞表现出对 PT 有轻微敏感性。多重耐药MDA-MB-231-BCRP细胞对PT的敏感性甚至比敏感的MDA-MB-231-pcDNA细胞更敏感，耐药度为0.07（附带敏感性）。据我们所知，本研究首次报道了 MDA-MB-231-BCRP 细胞系的超敏反应（附带敏感性）。我们试图确定附带敏感性的机制。首先，我们发现 PT 与 IKK 结合，阻止 IκBα 降解并最终抑制核因子 kappa B (NF-κB) 通路。 MDA-MB-231-BCRP 耐药细胞中缺氧诱导因子 1-α (HIF-1α) 的下调可能是第二种机制，因为它是 NF-κB 的靶基因。此外，如分子对接和 HDAC 活性测定所示，PT 还通过抑制 HDAC 活性显示出表观遗传效应。基于 COMPARE 和层次聚类分析，我们发现了预测 47 种肿瘤细胞敏感性或耐药性的基因表达谱朝向 PT 的线路。有趣的是，基因表达谱的通路分析揭示了 NF-κB 和 HIF 信号传导是这些基因、细胞功能和影响 PT 对抗肿瘤细胞活性的典型通路的顶层网络。总之，PT 对多种癌细胞系（主要是针对 BCRP 过表达的肿瘤细胞）具有显着的细胞毒活性，表明 PT 是癌症治疗的新候选者。