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冬凌草甲素在白血病中触发伴侣介导的 BCR-ABL 蛋白酶体降解。
摘要来源：科学报告 2017 01 27 ;7:41525。 Epub 2017 年 1 月 27 日。PMID：28128329
摘要作者：黄惠林、翁恒友、董博文、赵盼盼、周辉、梁虎Qu
文章归属：黄慧林
摘要：通过小分子化合物诱导癌蛋白降解有可能避免耐药性，因此值得开发新疗法。冬凌草甲素是一种具有良好抗肿瘤功效的天然化合物，可以触发癌蛋白的降解；然而，直接的细胞靶点和潜在机制仍不清楚。在此我们报告冬凌草甲素消耗 BCR-ABL 通过白血病中伴侣介导的蛋白酶体降解。从机制上讲，冬凌草甲素会在癌细胞中造成氧化应激，并直接与 HSF1 的半胱氨酸结合，从而激活伴侣系统的这一主调节因子。由此产生的 HSP70 和泛素蛋白的诱导以及与 CHIP E3 连接酶的结合增强，因此靶向 BCR-ABL 进行泛素蛋白酶体降解。野生型和突变型 BCR-ABL 均可被冬凌草甲素有效降解，支持其在培养细胞以及使用伊马替尼敏感或耐药细胞进行的小鼠肿瘤异种移植试验中观察到的功效。总的来说，我们的研究结果确定了冬凌草甲素诱导 BCR-ABL 快速降解的新机制，以及 HSF1 的新型药物激活剂，代表了一种有前景的白血病治疗方法。